In 1744 beloofde koning Lodewijk XV dat hij, als hij zou herstellen van zijn ernstige jichtaanval, op de plaats van de oude abdij van Sainte-Geneviève een nieuwe kerk zou bouwen. De Markies van Marigny, een broer van Madame de Pompadour, werd aangewezen om de belofte van de koning waar te maken. Soufflot, een beschermeling van Marigny werd aangesteld om een ontwerp te maken, en de bouw van het Panthéon begon.

Het ontwerp bestond uit een Grieks kruis met een portiek van Korinthische zuilen. Het beeldhouwwerk in het fronton was van de hand van David d’Angers. De afmetingen waren enorm, het gebouw moest 110 meter lang bij 84 meter breed worden, en 83 meter hoog. Hoewel de funderingen al in 1758 gelegd waren, werd het pas in 1789 voltooid. De naam Panthéon verwijst naar het Pantheon in Rome waar het op moest gaan lijken. Uiteindelijk vertoont het meer overeenkomsten met de St Paul’s Cathedral (Londen).

Het midden van de verticale staaf van het kruis op het dak van het Panthéon is het nulpunt van de driehoeksmeting voor de Tranchotkaart. Deze kaart werd omstreeks 1810 gemaakt in opdracht van Napoleon voor het Franse leger. Vanuit dit punt werden alle andere punten gemeten.

Het nieuwe regime na de Franse Revolutie zag in het imposante neoclassicistische gebouw een soort tempel ter ere van Frankrijk, en veranderde de functie van kerk naar mausoleum voor beroemde Fransen. Daarna is nog enkele keren van functie gewisseld, maar in 1885 werd het officieel een ‘tempel’ voor de grote Fransen.

Er is één Nederlander in het Panthéon begraven, namelijk Jan Willem de Winter uit Kampen.

In 1851 hing de Franse fysicus Léon Foucault (1819-1868) een gewicht aan een touw in de koepel op. De slinger leverde het bewijs dat de aarde om zijn as draait. Het Musée des arts et métiers in Parijs stelde sinds 1855 de originele slinger permanent tentoon. Deze Foucault-slinger werd getoond als deel van de collectie, en werd in 1995 tijdelijk verhuisd naar het Panthéon vanwege renovatie in het museum. Voor de heropening in 2000 werd het origineel teruggegeven en hangt in het Panthéon een kopie. Jules Guyot heeft in het Panthéon met deze slinger geëxperimenteerd om de afplatting van de Aarde en de loodlijn te bestuderen.

Boven de ingang van het Panthéon staat de tekst Aux grands hommes la patrie reconnaissante, oftewel ‘Voor de grote mannen, het dankbare vaderland’. De immense crypte van het gebouw werd bestemd als laatste rustplaats voor de ‘grote mannen’ van Frankrijk, onder wie Soufflot zelf.

De uitdrukking ‘grote mannen’ is overigens niet letterlijk te nemen aangezien er ook vijf ‘grote vrouwen’ in het Panthéon zijn opgenomen, namelijk Marie Curie, Geneviève de Gaulle-Anthonioz, Germaine Tillion (alleen in naam, de kist bevat alleen aarde uit haar oorspronkelijke graf), Simone Veil en sinds 30 november 2021 Joséphine Baker. Zij zijn tot nu toe de enige vrouwen die deze eer te beurt viel op grond van hun eigen verdiensten. Verder werd Sophie Berthelot (zij was de eerste vrouw die werd bijgezet in het Panthéon), de echtgenote van de scheikundige en politicus Marcellin Berthelot, bijgezet in een gezamenlijk graf, nadat beiden op 18 maart 1907 waren overleden.

De beslissing om iemand bij te zetten in het Panthéon is in het verleden aan verschillende instanties en machtige personen (o.a. Napoleon) overgelaten. In de Vijfde Franse Republiek is het verlenen van deze (postume) eer voorbehouden aan de President van de Republiek.